В Resident Evil 4 VR полностью изменили управление: игра идёт с видом от первого лица, оружие превратилось в физические объекты с необходимостью передёргивать затвор и вставлять патроны руками, а открывать каждый раз инвентарь больше не обязательно — часть пушек можно повесить на своё виртуальное тело.
VR-версия поддерживает как перемещение телепортами, так и ходьбу через стик или на своих двоих в рамках комнаты.